Causes de l'Hiperinsulinisme Congènit
L’hiperinsulinisme congènit (HI) engloba un grup de desordres congènits en què la hipoglucèmia és causada per trastorns que afecten el mecanisme de secreció de la insulina.
Hi ha múltiples causes de l’HI. Algunes formes es resolen amb el temps i es consideren hiperinsulinisme transitori. Altres sorgeixen de defectes genètics i persisteixen de per vida, aquestes formes es consideren hiperinsulinisme persistent. Les formes genètiques d’HI no desapareixen, però en la majoria de casos, solen ser més fàcils de tractar conforme el nen o la nena es va fent gran.
HIPERINSULINISME TRANSITORI
Hi ha múltiples factors que poden desembocar al desenvolupament d’un hiperinsulinisme neonatal de tipus transitori (HIT).
Una de les causes més freqüents de HIT és el fill duna mare diabètica que no ha estat ben controlada. En aquests nens la hipoglucèmia es produeix sovint en les 4-6 hores posteriors al naixement, tot i que l’existència d’altres complicacions pot fer variar el moment d’aparició de la hipoglucèmia.
Els nadons nascuts d’una diabetis gestacional mal controlada tenen una producció incrementada d’insulina.
Els nivells alts de glucosa a la sang de la mare es transmeten al fetus a través de la placenta. El fetus compensa aquests nivells augmentats mitjançant la secreció de la insulina addicional.
Aquest fet no causa hipoglucèmia mentre el fetus està dins de la mare, però en néixer, el subministrament constant de glucosa alta de la placenta desapareix, per la qual cosa el sucre a la sang del nounat cau de forma precipitada. Aquesta situació sol persistir durant uns quants dies després del part.
Els nadons nascuts abans d’hora o petits per a l’edat gestacional també poden desenvolupar hipoglucèmia a causa de la secreció excessiva d’insulina.
A més els nadons que experimenten patiment fetal a causa de la manca d’oxigen al cervell, també poden desenvolupar hipoglucèmia.
La causa d’aquesta secreció inadequada d’insulina no és clara, però sol durar uns quants dies.
Un cop reconeguda la causa, l’hiperinsulinisme transitori sol ser fàcil de tractar.
La majoria de nens no tindran hipoglucèmies amb una alimentació cada 3-4 hores.
Tot i això, alguns nens poden requerir glucosa intravenosa per prevenir les hipoglucèmies. De vegades, també pot ser necessari aplicar alguna teràpia farmacològica; en aquest cas, el diazòxid sol ser un tractament molt eficaç.
La hipoglucèmia causada per aquests tipus d’hiperinsulinisme transitori no torna a aparèixer una vegada es resol.
T'INTERESSA?
UNEIX-TE A LA LLISTA
I rep totes les novetats sobre el hiperinsulinisme congènit
HIPERINSULINISME CONGÈNIT O PERSISTENT
Tot i que les formes persistents d’hiperinsulinisme són poc comunes, a les darreres dècades s’han identificat diferents defectes genètics que causen hiperinsulinisme congènit (HI).
Aproximadament al 50% dels casos d’hiperinsulinisme congènit, es detecten alteracions genètiques que involucren defectes en gens claus que regulen la secreció d’insulina a les cèl·lules beta del pàncrees.
Fins ara s’han identificat defectes en diversos gens:
⦁ Gen ABCC8, que codifica per a SUR1 (receptor 1 de sulfunilurea).
⦁ Gen KCNJ11 que codifica per a Kir6.2 (rectificador intern dels canals de potassi).
⦁ Gen GLUD1, que codifica per a l’enzim GDH (glutamat deshidrogenasa) – Hiperinsulinisme / Hiperamonèmia (HI/HA).
⦁ Gen GCK, que codifica per a GK-Glucoquinasa.
⦁ Gen HADHSC, que codifica per a SCHAD (3-hidroxi-acil-CoA deshidrogenasa de cadena curta).
⦁ Gen HNF4A, que codifica per a HNF-4α (factor nuclear 4 alfa d’hepatòcit).
⦁ Gen HNF1A que codifica per a HNF-1α (factor nuclear 1 alfa d’hepatòcit).
⦁ Gen UCP2, que codifica per a la proteïna desacoplant mitocondrial 2.
⦁ Gen SLC16A1, que codifica per al transportador 1 de Monocarboxilat.
De manera que, amb l’estudi genètic, podríem catalogar l’hiperinsulinisme congènit en dos subtipus: els deguts a canalopaties (alteració a l’estructura de canal KATP) o els deguts a “metabolopaties o anomalies enzimàtiques” (per alteració en alguna de les molècules de senyalització o acúmul de la cèl·lula beta del pàncrees)
HI- KATP (ABCC8 i KCNJ11)
La causa més comuna d’HI són mutacions recessives inactivants dels canals de potassi sensibles a ATP (canal KATP) -depenent de les cèl·lules β-, als gens ABCC8 (45% dels casos d’HI) i KCNJ11 (5% dels casos de HI).
Aquests dos gens es troben la regió 11p15 del cromosoma 11 i codifiquen per a les proteïnes SUR1 (subunitat receptora de tipus 1 de sulfunilurees) i Kir6.2 (canal de potassi de rectificació que actua com a subunitat formadora de porus), ambdues constitueixen el canal KATP de la cèl·lula β del pàncrees.
Per formar un canal KATP es requereixen 4 subunitats de la proteïna SUR1 (codificada pel gen ABCC8) i 4 més de KIR6.2 (codificada per KCNJ11), que s’acoblen per formar el canal octamèric (SUR1/KIR6.2).
Les subunitats rectificadores de potassi Kir6.2 formen el nucli del canal, mentre que les subunitats SUR1 exerceixen una funció reguladora. Aquest canal està involucrat en la primera fase de la secreció d’insulina a les cèl·lules beta del pàncrees.
El metabolisme de la glucosa a la cèl·lula beta és clau en la regulació del canal KATP.
La relació Adenosín trifosfat (ATP) / Adenosín difosfat (ADP) citoplasmàtic determina l’activitat del canal KATP. En condicions normals, els canals de KATP en cèl·lules beta pancreàtiques són espontàniament actius, permetent que els ions potassi surtin de la cèl·lula.
En la presència d’un metabolisme més gran de la glucosa, i per tant augment dels nivells d’ATP, s’inhibeix el receptor de sulfonilurea (SUR1) i els canals de KATP es tanquen. Això afavoreix la despolarització de la membrana de la cèl·lula i la influència del calci intracel·lular pels canals de calci dependents de voltatge, promovent així l’alliberament d’insulina. Així, per mitjà d’aquesta via, la glucosa inicia i amplifica els senyals d’alliberament d’insulina a la cèl·lula beta pancreàtica.
Normalment, quan la cèl·lula beta detecta que els nivells de glucosa són elevats, el canal KATP comença la secreció d’insulina.
Els defectes en aquests gens determinen un estat de despolarització permanent de la membrana cel·lular, i conseqüentment, una secreció contínua d’insulina que no respon a la concentració de glucèmia, cosa que provoca hipoglucèmia.
Hi ha dues formes de HI-KATP: HI-KATP difús i HI-KATP focal. Quan aquestes mutacions s’hereten de forma autosòmica recessiva (una mutació al gen heretat de cadascun dels progenitors, cap dels quals es veuen afectats), causen en malaltia difusa –és a dir, totes les cèl·lules beta del pàncrees són anormals-.
També s’han trobat mutacions autosòmiques dominants, és a dir, una mutació en una sola còpia del gen pot causar malaltia difusa.
Quan es produeix una pèrdua d’heterozigositat (herència d’una mutació del pare i la pèrdua del gen bo de la mare en unes quantes cèl·lules del pàncrees), es produeix una lesió focal. És a dir, que les cèl·lules beta anormals es limiten a aquesta lesió focal i estan envoltades per cèl·lules beta normals.
Els nens i nenes amb qualsevol forma de HI-KATP són idèntics en aparença i comportament.
Aquests nens i nenes tendeixen a tenir una hipoglucèmia significativa els primers dies de vida i requereixen grans quantitats de glucosa per mantenir els nivells de glucosa en sang en valors normals. També poden patir convulsions a causa de la hipoglucèmia.
A l’HI-KATP el diazòxid sol ser un tractament ineficaç perquè treballa al canal KATP i es pot fixar als canals alterats. Com a tractament farmacològic se sol utilitzar Octreotide per injecció cada 6 a 8 hores o per infusió contínua, o altres anàlegs de la somatostatina, com el Lanreotide. Com a mesura temporal, en alguns casos també es pot administrar glucagó per infusió intravenosa per estabilitzar el sucre a la sang.
Hi ha alguns centres que prefereixen l’abordatge quirúrgic. La cirurgia curarà en la majoria dels casos l’HI-KATP focal, no sent així a l’HI-KATP difús, que pot requerir pancreatectomies subtotals (de fins al 98%) amb elevat risc de desenvolupar diabetis mellitus en el futur.
Els nadons amb mutacions a KATP solen ser grans per a l’edat gestacional,
encara que no sempre, i la hipoglucèmia sol passar els primers dies de vida.
HI-GDH (HI/HA)
L’HI-GDH, és conegut com a síndrome hiperinsulinisme-hiperamonèmia (HI/HA), encara que també es coneix com a hipoglucèmia sensible a la leucina.
L’HI-GDH és causat per una mutació a l’enzim glutamat deshidrogenasa (GDH). Aquest enzim juga un paper important en la regulació de la secreció dʻinsulina estimulada per aminoàcids (especialment la leucina).
La síndrome de HI/HA és la segona causa més freqüent de HI (5% dels casos).
L’HI-GDH va ser descrit per primera vegada per Zammarchi et al com una forma familiar d’hipoglucèmies sensibles a la leucina i hiperamonèmia.
El 1998, Stanley et al van informar que la causa d’aquest trastorn era una mutació de l’enzim GDH al gen GLUD1 del cromosoma 10.
Aquesta mutació produeix un increment de l’activitat enzimàtica de GDH que alhora provoca un increment en l’oxidació del glutamat; el que dóna lloc a una secreció excessiva d’insulina al pàncrees i una insuficient metabolització de l’amoni al fetge.
L’HI-GDH s’hereta de manera autosòmica dominant o pot sorgir com una nova mutació esporàdica en un nen o nena sense antecedents familiars. Els casos familiars presenten hipoglucèmies menys greus o simptomàtiques, per una menor activitat enzimàtica de la GDH.
El quadre clínic és molt característic i inclou hipoglucèmies de repetició (tant en dejú com després de la ingesta de proteïnes),
hiperinsulinisme i concentracions anormalment elevades d’amoni -entre 3 i 8 vegades el normal-.
Als pacients amb HI-GDH l’aparició dels primers símptomes de la malaltia sol ser més tardana que a l’HI-KATP, generalment no abans dels tres o quatre mesos d’edat. En alguns casos es presenta en canviar de lactància materna -baixa en proteïnes- a llet de fórmula, en altres en introduir proteïnes a l’alimentació sòlida, i en altres casos els afectats per HI-GDH no tenen una hipoglucèmia reconeixible fins que dormen una nit sencera sense una presa nocturna.
La freqüència d’hipoglucèmia és menor que en els casos d’HI-KATP.
L’HI-GDH sol tenir un maneig exitós amb diazòxid i evitant les càrregues de proteïnes pures. La majoria dels nens i nenes amb HI-GDH solen evolucionar favorablement una vegada es diagnostiquen, però si el diagnòstic s’endarrereix, poden patir danys neurològics causats per les hipoglucèmies no tractades.
HI-GK o HI-GCK
Des del 1998, un 1,2% dels casos d’HI s’associen a mutacions activadores de l’enzim glucoquinasa (GK o GCK).
La GCK fosforilitza la glucosa a glucosa-6-P i, a més, és l’enzim limitant de la glucòlisi a la cèl·lula beta del pàncrees, atès que és el principal regulador de la secreció d’insulina segons els nivells de glucèmia. La GCK és el “sensor de glucosa” per a les cèl·lules beta pancreàtiques, ja que “explica” a les cèl·lules beta que tan alt és el nivell de glucosa i per tant quanta insulina secretar. En cas d’una mutació activadora, s’estimula la secreció d’insulina amb valors de glucosa baixos (40-50 mg/dl) quan la normalitat és que aquesta secreció comenci a partir de 90 mg/dl.
És a dir, que les mutacions que causen HI-GCK fan que les cèl·lules beta secretin insulina a un nivell de glucosa sanguínia més baix del normal.
El patró d’herència de l’HI-GCK és autosòmic dominant, però també pot sorgir una mutació espontàniament. En tots dos casos, s’observa una gran varietat en la severitat de la hipoglucèmia i en la simptomatologia entre pacients.
A l’HI-GCK predomina un fenotip lleu i l’edat de presentació sol ser molt variable, amb diagnòstics entre la infantesa primerenca i l’edat adulta.
La resposta al tractament també és variable en els HI produïts per mutacions activadores de la GCK, encara que generalment responen bé al diazòxid –atès que el canal de potassi és normal–, encara que alguns casos poden requerir tractament amb anàlegs de la somatostatina o cirurgia.
FORMACIÓ ONLINE
CURS HI BÀSIC
Aprèn sobre l'hiperinsulinisme congènit i les hipoglucèmies
HI-SCHAD
Recentment, s’han descrit diversos nens amb una forma hereditària autosòmica recessiva d’HI (el nen o nena necessita heretar un gen mutat de cada progenitor per desenvolupar la malaltia), associada amb una mutació al gen HADHSC (4q22-q26), que codifica per a la proteïna SCHAD (3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena curta). SCHAD té una funció dual: d’una banda actua com a enzim a la β-oxidació mitocondrial dels àcids grassos – catalitza la conversió de 3-hidroxiacil-CoA a 3-cetoacil-CoA, el tercer pas de quatre a l’espiral de l’oxidació mitocondrial dels àcids grassos-, i de l’altra com a inhibidor de la glutamat deshidrogenasa.
Els nens i les nenes que pateixen de deficiència de SCHAD tenen episodis recurrents d’hipoglucèmia hipocetònica amb àcids grassos lliures normals –que es poden prevenir mitjançant tractament amb diazòxid– i acumulacions característiques de metabòlits d’àcids grassos: àcid 3-hidroxiglutàric en orina i nivells elevats en plas de 3-hidroxibutitil caritina.
L’HI-SCHAD és causat per un trastorn molt rar del metabolisme dels àcids grassos. Aquesta forma de regulació anormal de la insulina és única perquè els altres desordres de l’oxidació mitocondrial dels àcids grassos no causen hiperinsulinisme. A més, el defecte genètic de deficiència de SCHAD s’esperaria que decreixés, més que no augmentés, la producció d’ATP, que normalment serveix com a senyal d’activació per a l’alliberament d’insulina.
La presentació de l’HI-SCHAD és heterogènia, des de l’aparició tardana d’hipoglucèmia lleu fins a l’aparició primerenca d’hipoglucèmies severes al període neonatal.
A l’HI-SCHAD totes les cèl·lules beta estan afectades, és a dir, que el desordre és difús, per tot el pàncrees.
Una clau important per dilucidar el mecanisme de la desregulació de la insulina a la deficiència SCHAD és el fet que els nens o nenes afectats són sensibles a la hipoglucèmia induïda per proteïnes.
HI-MODY (HNF4A i HNF1A)
Els casos d’hiperinsulinisme congènit associats a mutacions HNF1A i HNF4A són inusuals. De fet, fins al 2012 no s’havia descrit cap mutació que causés hiperinsulinisme per mutacions a HNF1A, encara que si s’havien associat mutacions a HNF4A com a causants d’HI.
Tot i això, els HI per HNF1A i HNF4A semblen resoldre’s amb l’edat.
Els nens i nenes amb mutacions inactivants HNF1A i HNF4A tenen més risc de desenvolupar MODY (Maturity Onset Diabetis of Youth) -MODY3 i MODY1 respectivament-, formes de diabetis monogènica.
La diabetis monogènica familiar és un trastorn autosòmic dominant que, generalment, es manifesta de l’adolescència tardana, fins a l’edat adulta primerenca.
Les formes MODY1 i MODY3 impliquen mutacions inactivants de dos factors de transcripció relacionats: factor nuclear 4 alfa d’hepatòcit (HNF-4-alfa) i factor nuclear 1 alfa d’hepatòcit (HNF-1-alfa).
En nens i nenes amb HI per mutacions HNF4A i HNF1A, hi sol haver antecedents familiars de diabetis, encara que no sempre és així. Paral·lelament a MODY, és possible que el fenotip de l’hiperinsulinisme tingui una penetrància incompleta i una variabilitat en la gravetat clínica, implicant factors genètics i ambientals addicionals.
L’HI degut a la deficiència de HNF4A està causat per mutacions al gen HNF4A (20q13.12), però el mecanisme de l’hiperinsulinisme no està del tot aclarit. El gen HNF4A codifica per al factor nuclear 4 alfa d’hepatòcit (HNF-4 alfa), un factor de transcripció que té un paper clau en la regulació de les múltiples xarxes de transcripció dels factors de transcripció a l’illot.
HNF-4-alfa s’uneix als promotors de l’11% dels gens dels illots. Per tant, la deficiència de HNF-4-alfa probablement exhibeix el fenotip a través de l’expressió anormal d’un o més d’aquests gens dels illots.
El fenotip -descrit fins ara- per als portadors de mutacions HNF4A, evidència d’excés d’insulina in utero (grans per a l’edat gestacional, amb un pes en néixer superior a 790gr a la mitjana). L’HI-HNF4A és una forma difusa d’hiperinsulinisme, sensible al diazòxid, i es presenta sovint com a hipoglucèmia hiperinsulinèmica neonatal. Les manifestacions van des d’hipoglucèmia transitòria lleu –limitada al període neonatal-, fins a hipoglucèmies greus i persistents.
El patró hereditari de l’HI-HNF4A és autosòmic dominant, encara que també s’han reportat mutacions de novo.
A l’HI-HNF1A, les hipoglucèmies solen presentar-se en els tres primers mesos de vida i els afectats solen tenir resposta al diazòxid, encara que de vegades només parcialment.
Les mutacions a la regió de dimerització i al domini d’unió de l’ADN de gen HNF1A s’han associat a una edat més primerenca de diagnòstic de la diabetis, en comparació amb mutacions al domini de transactivació.
Actualment, s’especula que les mutacions al domini de dimerització o al domini de transactivació de HNF4A condueix a la formació d’una proteïna HNF-4-alfa funcionalment alterada –possiblement dominant-negativa-. Això podria causar l’expressió desregulada d’HNF-4-alfa i altres transcripcions d’HNF-1-alfa o HNF-4-alfa, com Kir6.2, la proteïna desacoplant 2 o la interacció amb el receptor activat per proliferadors de peroxisomals. α (PPAR-α), que té un paper conegut en el metabolisme cel·lular dels lípids.
És important reconèixer que les manifestacions de mutacions que afecten la xarxa HNF1A i HNF4A podrien estendre’s més enllà de les cèl·lules beta pancreàtiques, incloent-hi el deteriorament de l’activitat de GLUT2. No se sap com afecta el fenotip d’hiperinsulinisme inicial amb el risc de generar diabetis a llarg termini.
Tot i això, la identificació primerenca d’aquests nens i nenes podria donar lloc a un diagnòstic precoç de la diabetis, intervenció primerenca i possibilitat de millors resultats a llarg termini.
HI-UCP2
El gen UCP2 codifica la proteïna desacoplant mitocondrial 2 [mitochondrial uncoupling protein 2 (UCP2)], que regula el filtratge de protons a través de la membrana mitocondrial interna.
S’han reportat mutacions a UCP2, amb un fenotip d’hipoglucèmia neonatal i una bona resposta al diazòxid.
UCP2 indueix una fugida regulada de protons a través de la membrana mitocondrial interna i desacobla el metabolisme oxidatiu mitocondrial de la síntesi d’ATP. En conseqüència, les cèl·lules disminueixen el contingut d’ATP i la secreció d’insulina també.
Els experiments amb ratolins mostren que una sobreexpressió d’UCP2 a les cèl·lules dels illots pancreàtics disminueix el contingut d’ATP i inhibeix la secreció d’insulina estimulada per glucosa. Per contra, els ratolins sense UCP2 exhibeixen hipoglucèmia hiperinsulinèmica.
HI-SLC16A1
Recentment, també s’han reportat casos d’hiperinsulinisme congènit per mutacions al gen SLC16A1, que codifica per al transportador 1 de Monocarboxilat (MCT1). El MCT1 mitjana en el moviment de lactat i piruvat a través de les membranes cel·lulars.
Les mutacions a SLC16A1 causen hipoglucèmia induïda per l’exercici físic. És a dir, els afectats pateixen símptomes d’hipoglucèmia només quan fan exercici físic extenuant.
Tot i que en les darreres dècades hi ha hagut importants avenços en el coneixement de les causes de l’hiperinsulinisme congènit, les mutacions en tots aquests gens constitueixen aproximadament el 50% de les causes conegudes de HI. Això ens suggereix que és possible que hi hagi altres gens implicats en la gènesi d’aquesta malaltia.
Fonts
– Congenital Hyperinsulinism.
– Intramed, 6 de junio de 2011. Autor: Lic. Elizabeth Karina Malament “Hiperinsulinismo congénito”.
– Francisco R. Villatoro “La biología de sistemas y el hiperinsulinismo congénito”. 30 de junio de 2014.
– Javier Pi, Ana Gil, Pilar Álvarex, Enrique Ruiz, Luis Castillo, Laura de la Maza “Hipoglucemias por síndrome de hiperinsulinismo-hiperamonemia: a propósito de un caso diagnosticado en la edad adulta”. El Servier. Vol.53. Núm.10. Diciembre de 2006. doi: 10.1016/S1575-0922(06)71158-5.
– Marta Murillo Vallés et al. “Mutación activadora del gen de la glucoquinasa como causa de hiperinsulinismo, a propósito de un caso””. Rev.Esp.Endrocrilo.Pediatr. Volumen 4. Número 1 ((pág 111-116). doi: 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Jul.155
– Li C, Chen P, Palladino A, Narayan S, Russell LK, Sayed S, Xiong G, Chen J, Stokes D, Butt YM, Jones PM, Collins KW, Cohen NA, Nissim I, Smith TJ, Strauss AW, Matschinsky FM, Bennett MJ, Stanley CA. “Mechanism of hyperinsulinism in short-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency involves activation of glutamate dehydrogenase”. J Biol Chem. 2010 Oct 8;285(41):31806-18. doi: 10.1074/jbc.M110.123638. Epub 2010 Jul 29.
– Richard A.Pollin, MD, William W.Fox, MD, Steven H.Abman, MD “Fetal and neonatal physiology”. Fourth edition, volume 1. El servier Saunders. (2011). PN 9996076350
– Diana E. Stanescu, Nkecha Hughes, Bernard Kaplan, Charles A. Stanley, Diva D. De León. “Novel Presentations of Congenital Hyperinsulinism due to Mutations in the MODY genes: HNF1A and HNF4A”. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Oct; 97(10): E2026–E2030. Published online 2012 Jul 16. doi: 10.1210/jc.2012-1356 PMCID: PMC3674296. Recuperado en 29 de octubre de 2015 de http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3674296/
T'INTERESSA?
UNEIX-TE A LA LLISTA
I rep totes les novetats sobre l'hiperinsulinisme congènit
Et pot interessar
Mecanismes de l'HI
El cos humà té mecanismes propis per controlar el nivell de glucèmia en sang. D’aquesta manera, tant quan mengem com quan estem en dejú els valors de glucèmia es mantenen molt estables.
Tots els aparells i sistemes del nostre cos depenen contínuament dun nivell de glucèmia normal.
Tant la hiperglucèmia com la hipoglucèmia poden ocasionar seriosos problemes.
Rezolute RZ358
Rezolute, Inc., és una companyia biofarmacèutica que desenvolupa teràpies transformadores per a malalties metabòliques associades amb el desequilibri crònic de la glucosa.
El principal actiu clínic de l’empresa, el RZ358, entrarà en fase de desenvolupament 3 per al tractament de l’hiperinsulinisme congènit (HI), de manera que reclutament de pacients començarà els propers mesos.
Les hipoglucèmies i els seus símptomes
Una hipoglucèmia és una baixada de sucre en sang i genera una sèrie de símptomes molestos com a alerta.
Si aquests no s’atenen el cos, comença a experimentar altres símptomes més greus, que són conseqüència de l’escassetat de glucosa al sistema nerviós central.
Si tens hiperinsulinisme congènit o convius amb algú que el tingui, és essencial conèixer els símptomes per actuar amb rapidesa en cas que es produeixi una hipoglucèmia.
contacta’ns
t’ajudem
Si vols més informació sobre el hiperinsulinisme congènit o necessites ajuda, no dubtis a posar-te en contacte amb nosaltres
