Causas do hiperinsulinismo congênito
O hiperinsulinismo congênito (HI) engloba um grupo de distúrbios congênitos em que a hipoglicemia é causada por distúrbios que afetam o mecanismo de secreção de insulina.
Há várias causas de HI. Algumas formas se resolvem com o tempo e são consideradas hiperinsulinismo transitório. Outras decorrem de defeitos genéticos e persistem por toda a vida; essas formas são consideradas hiperinsulinismo persistente. As formas genéticas de HI não desaparecem, mas, na maioria dos casos, costumam ser mais fáceis de tratar à medida que a criança cresce.
HIPERINSULINISMO TRANSITÓRIO
Existem vários fatores que podem levar ao desenvolvimento de hiperinsulinismo neonatal transitório (HIT).
Uma das causas mais comuns de HIT é o filho de uma mãe diabética que foi mal controlada. Nesses bebês, a hipoglicemia geralmente ocorre dentro de 4 a 6 horas após o nascimento, embora o momento do início da hipoglicemia possa variar de acordo com outras complicações.
Os bebês que nascem com diabetes gestacional mal controlado têm produção aumentada de insulina.
Os altos níveis de glicose no sangue da mãe são transmitidos ao feto pela placenta. O feto compensa esses níveis elevados com a secreção de insulina adicional.
Isso não causa hipoglicemia enquanto o feto está dentro da mãe, mas, ao nascer, o suprimento constante de glicose alta da placenta desaparece, de modo que o açúcar no sangue do recém-nascido cai vertiginosamente. Essa situação geralmente persiste por vários dias após o nascimento.
Os bebês nascidos prematuramente ou pequenos para a idade gestacional também podem desenvolver hipoglicemia devido à secreção excessiva de insulina.
Além disso, os bebês que sofrem de sofrimento fetal devido à falta de oxigênio no cérebro também podem desenvolver hipoglicemia.
A causa dessa secreção inadequada de insulina não é clara, mas geralmente dura alguns dias.
Quando a causa é reconhecida, o hiperinsulinismo transitório geralmente é fácil de tratar.
La mayoría de niños no tendrá hipoglucemias con una alimentación cada 3-4 horas.
Sin embargo, algunos niños pueden requerir glucosa intravenosa para prevenir las hipoglucemias. En algunas ocasiones, también puede ser necesario aplicar alguna terapia farmacológica; en este caso, el diazóxido suele ser un tratamiento muy eficaz.
La hipoglucemia causada por estos tipos de hiperinsulinismo transitorio, no vuelve a aparecer una vez se resuelve.
VOCÊ ESTÁ INTERESSADO?
PARTICIPAR DA LISTA
E receba todas as últimas notícias sobre hiperinsulinismo congênito.
HIPERINSULINISMO CONGÊNITO OU PERSISTENTE
Embora as formas persistentes de hiperinsulinismo sejam raras, diferentes defeitos genéticos que causam o hiperinsulinismo congênito (HI) foram identificados nas últimas décadas.
Em aproximadamente 50% dos casos de hiperinsulinismo congênito, são detectadas alterações genéticas envolvendo defeitos nos principais genes que regulam a secreção de insulina nas células beta do pâncreas.
Até o momento, foram identificados defeitos em vários genes:
⦁ Gene ABCC8, que codifica o SUR1 (receptor de sulfunilureia 1).
⦁ Gene KCNJ11, que codifica o Kir6.2 (retificador interno de canais de potássio).
⦁ Gene GLUD1, que codifica a enzima GDH (glutamato desidrogenase) – Hiperinsulinismo / Hiperamonemia (HI/HA).
⦁ Gene GCK, que codifica a GK-Glucocinase.
⦁ Gene HADHSC, que codifica a SCHAD (3-hidroxiacil-CoA desidrogenase de cadeia curta).
⦁ Gene HNF4A, que codifica o HNF-4α (fator nuclear de hepatócitos 4 alfa).
⦁ Gene HNF1A, que codifica o HNF-1α (fator nuclear de hepatócitos 1 alfa).
⦁ Gene UCP2, que codifica a proteína de desacoplamento mitocondrial 2.
⦁ Gene SLC16A1, que codifica o transportador de monocarboxilato 1.
Assim, com o estudo genético, pudemos catalogar o hiperinsulinismo congênito em dois subtipos: aqueles devidos a canalopatias (alteração na estrutura do canal KATP) ou aqueles devidos a “metabolopatias ou anomalias enzimáticas” (devido à alteração em uma das moléculas de sinalização ou acúmulo na célula beta do pâncreas).
HI- KATP (ABCC8 e KCNJ11)
A causa mais comum de HI são as mutações inativadoras recessivas do canal de potássio sensível ao ATP dependente das células β (canal KATP) nos genes ABCC8 (45% dos casos de HI) e KCNJ11 (5% dos casos de HI).
Esses dois genes estão localizados na região 11p15 do cromossomo 11 e codificam as proteínas SUR1 (subunidade tipo 1 do receptor de sulfunilureia) e Kir6.2 (canal de potássio retificador que atua como subunidade formadora de poro), ambas constituindo o canal KATP da célula β pancreática.
Para formar um canal KATP, são necessárias 4 subunidades da proteína SUR1 (codificada pelo gene ABCC8) e 4 subunidades da KIR6.2 (codificada pelo KCNJ11), que se reúnem para formar o canal octamérico (SUR1/KIR6.2).
As subunidades Kir6.2 retificadoras de potássio formam o núcleo do canal, enquanto as subunidades SUR1 exercem uma função reguladora. Esse canal está envolvido na primeira fase da secreção de insulina nas células beta pancreáticas.
O metabolismo da glicose na célula beta é fundamental para a regulação do canal KATP.
A proporção de trifosfato de adenosina citoplasmático (ATP)/difosfato de adenosina citoplasmático (ADP) determina a atividade do canal KATP. Em condições normais, os canais KATP nas células beta pancreáticas são espontaneamente ativos, permitindo que os íons de potássio saiam da célula.
Na presença do aumento do metabolismo da glicose e, consequentemente, do aumento dos níveis de ATP, o receptor de sulfonilureia (SUR1) é inibido e os canais KATP se fecham. Isso promove a despolarização da membrana celular e o influxo de cálcio intracelular por meio de canais de cálcio dependentes de voltagem, promovendo, assim, a liberação de insulina. Assim, por meio dessa via, a glicose inicia e amplifica os sinais de liberação de insulina na célula beta pancreática.
Normalmente, quando a célula beta detecta níveis elevados de glicose, o canal KATP inicia a secreção de insulina.
Defeitos nesses genes resultam em um estado de despolarização permanente da membrana celular e, consequentemente, em uma secreção contínua de insulina que não responde à concentração de glicose no sangue, levando à hipoglicemia.
Há duas formas de HI-KATP: HI-KATP difuso e HI-KATP focal. Quando essas mutações são herdadas de forma autossômica recessiva (uma mutação no gene herdada de cada um dos pais, nenhum dos quais é afetado), elas causam a doença difusa, ou seja, todas as células beta do pâncreas são anormais.
Também foram encontradas mutações autossômicas dominantes, ou seja, uma mutação em uma única cópia do gene pode causar a doença difusa.
Quando ocorre a perda de heterozigosidade (herança de uma mutação do pai e perda do gene bom da mãe em algumas células do pâncreas), o resultado é uma lesão focal. Isso significa que as células beta anormais estão confinadas a essa lesão focal e são cercadas por células beta normais.
Meninos e meninas com qualquer forma de HI-KATP são idênticos na aparência e no comportamento.
Essas crianças tendem a ter hipoglicemia significativa nos primeiros dias de vida e precisam de grandes quantidades de glicose para manter os níveis normais de glicose no sangue. Elas também podem sofrer convulsões devido à hipoglicemia.
No HI-KATP, o diazóxido costuma ser um tratamento ineficaz, pois atua no canal KATP e pode se ligar aos canais alterados. O octreotide por injeção a cada 6 a 8 horas ou por infusão contínua, ou outros análogos da somatostatina, como o lanreotide, são frequentemente usados como tratamento farmacológico. Como medida temporária, o glucagon por infusão intravenosa também pode ser administrado em alguns casos para estabilizar o açúcar no sangue.
Alguns centros preferem uma abordagem cirúrgica. A cirurgia curará o HI-KATP focal na maioria dos casos, mas não o HI-KATP difuso, que pode exigir pancreatectomias subtotais (até 98%) com alto risco de desenvolver diabetes mellitus no futuro.
Os recém-nascidos com mutações KATP geralmente são grandes para a idade gestacional,
mas nem sempre, e a hipoglicemia geralmente ocorre nos primeiros dias de vida.
HI-GDH (HI/HA)
A HI-GDH é conhecida como síndrome de hiperinsulinismo-hiperamonemia (HI/HA), embora também seja conhecida como hipoglicemia responsiva à leucina.
A HI-GDH é causada por uma mutação na enzima glutamato desidrogenase (GDH). Essa enzima desempenha um papel importante na regulação da secreção de insulina estimulada por aminoácidos (especialmente a leucina).
A síndrome HI/HA é a segunda causa mais frequente de HI (5% dos casos).
A HI-GDH foi descrita pela primeira vez por Zammarchi et al1 como uma forma familiar de hipoglicemias sensíveis à leucina e hiperamonemia.
Em 1998, Stanley et al. relataram que a causa desse distúrbio era uma mutação da enzima GDH no gene GLUD1 no cromossomo 10.
Essa mutação resulta em aumento da atividade da enzima GDH que, por sua vez, leva ao aumento da oxidação do glutamato, resultando em secreção excessiva de insulina no pâncreas e metabolização insuficiente de amônia no fígado.
A HI-GDH é herdada de forma autossômica dominante ou pode surgir como uma nova mutação esporádica em uma criança sem histórico familiar. Os casos familiares apresentam hipoglicemias menos graves ou sintomáticas devido à menor atividade da enzima GDH.
O quadro clínico é muito característico e inclui hipoglicemias repetidas (tanto em jejum quanto após a ingestão de proteínas),
hiperinsulinismo e concentrações anormalmente altas de amônia – entre 3 e 8 vezes o normal.
Nos pacientes com HI-GDH, o início dos primeiros sintomas da doença costuma ser mais tardio do que nos pacientes com HI-KATP, geralmente não antes dos três a quatro meses de idade. Em alguns casos, ocorre quando se muda do aleitamento materno com baixo teor de proteína para o leite artificial, em outros, quando a proteína é introduzida nos alimentos sólidos e, em outros casos, os pacientes com HI-GDH não apresentam hipoglicemia reconhecível até que durmam a noite toda sem alimentação noturna.
A frequência da hipoglicemia geralmente é menor do que nos casos de HI-KATP.
O controle da HI-GDH geralmente é bem-sucedido com diazóxido e evitando cargas de proteína pura. A maioria das crianças com HI-GDH costuma se sair bem depois de diagnosticada, mas se o diagnóstico for tardio, elas podem sofrer danos neurológicos causados pela hipoglicemia não tratada.
HI-GK o HI-GCK
Desde 1998, 1,2% dos casos de IH estão associados a mutações ativadoras da enzima glucoquinase (GK ou GCK).
A GCK fosforila a glicose em glicose-6-P e também é a enzima limitante da glicólise na célula beta do pâncreas, pois é o principal regulador da secreção de insulina de acordo com os níveis de glicose no sangue. A GCK é o “sensor de glicose” das células beta pancreáticas, pois “informa” às células beta o nível de glicose e, portanto, a quantidade de insulina a ser secretada. No caso de uma mutação ativadora, a secreção de insulina é estimulada em valores baixos de glicose (40-50 mg/dl) quando a secreção normal de insulina começa em 90 mg/dl.
Em outras palavras, as mutações que causam HI-GCK fazem com que as células beta secretem insulina em níveis de glicose no sangue mais baixos do que o normal.
O padrão de herança da HI-GCK é autossômico dominante, mas uma mutação também pode surgir espontaneamente. Em ambos os casos, observa-se uma grande variedade na gravidade da hipoglicemia e na sintomatologia entre os pacientes.
O fenótipo leve predomina na HI-GCK e a idade de apresentação costuma ser muito variável, com diagnósticos que vão desde a primeira infância até a idade adulta.
A resposta ao tratamento também é variável na HI causada por mutações ativadoras de GCK, embora geralmente respondam bem ao diazóxido – já que o canal de potássio é normal -, embora alguns casos possam exigir tratamento com análogos de somatostatina ou cirurgia.
TREINAMENTO ON-LINE
CURSO BÁSICO DE HI
Saiba mais sobre hiperinsulinismo congênito e hipoglicemias
HI-SCHAD
Recentemente, várias crianças foram descritas com uma forma hereditária autossômica recessiva de IH (a criança precisa herdar um gene mutado de cada um dos pais para desenvolver a doença), associada a uma mutação no gene HADHSC (4q22-q26), que codifica a proteína SCHAD (3-hidroxiacil-CoA desidrogenase de cadeia curta). A SCHAD tem uma função dupla: por um lado, atua como uma enzima na β-oxidação mitocondrial de ácidos graxos – catalisa a conversão de 3-hidroxiacil-CoA em 3-cetoacil-CoA, a terceira de quatro etapas na espiral de oxidação de ácidos graxos mitocondrial – e, por outro lado, como um inibidor da glutamato desidrogenase.
Crianças com deficiência de SCHAD apresentam episódios recorrentes de hipoglicemia hipocetônica com ácidos graxos livres normais – que podem ser evitados pelo tratamento com diazóxido – e acúmulos característicos de metabólitos de ácidos graxos: ácido 3-hidroxiglutárico urinário e níveis plasmáticos elevados de 3-hidroxibutiril caritina.
A HI-SCHAD é causada por um distúrbio muito raro do metabolismo de ácidos graxos. Essa forma de regulação anormal da insulina é única porque os outros distúrbios da oxidação mitocondrial de ácidos graxos não causam hiperinsulinismo. Além disso, espera-se que o defeito genético da deficiência de SCHAD diminua, em vez de aumentar, a produção de ATP, que normalmente serve como um sinal de disparo para a liberação de insulina.
A apresentação da HI-SCHAD é heterogênea, variando de hipoglicemia leve de início tardio a hipoglicemias graves de início precoce no período neonatal.
Na HI-SCHAD, todas as células beta são afetadas, ou seja, o distúrbio é difuso, em todo o pâncreas.
Uma chave importante para elucidar o mecanismo de desregulação da insulina na deficiência de SCHAD é o fato de que as crianças afetadas são sensíveis à hipoglicemia induzida por proteínas.
HI-MODY (HNF4A y HNF1A)
Casos de hiperinsulinismo congênito associados a mutações no HNF1A e no HNF4A são incomuns. De fato, até 2012, nenhuma mutação que causasse hiperinsulinismo devido a mutações no HNF1A havia sido descrita, embora mutações no HNF4A tenham sido associadas à HI.
Entretanto, a HI causada por HNF1A e HNF4A parece se resolver com a idade.
Crianças com mutações inativadoras no HNF1A e no HNF4A têm maior risco de desenvolver MODY (Maturity Onset Diabetes of Youth) – MODY3 e MODY1, respectivamente – formas de diabetes monogênico.
O diabetes monogênico familiar é um distúrbio autossômico dominante que geralmente se manifesta no final da adolescência ou no início da idade adulta.
As formas MODY1 e MODY3 envolvem mutações inativadoras de dois fatores de transcrição relacionados: fator nuclear de hepatócitos 4 alfa (HNF-4-alfa) e fator nuclear de hepatócitos 1 alfa (HNF-1-alfa).
Em crianças com HI devido a mutações no HNF4A e no HNF1A, geralmente há um histórico familiar de diabetes, embora esse nem sempre seja o caso. Paralelamente ao MODY, é possível que o fenótipo do hiperinsulinismo tenha penetrância incompleta e variabilidade na gravidade clínica, envolvendo fatores genéticos e ambientais adicionais.
A HI decorrente da deficiência de HNF4A é causada por mutações no gene HNF4A (20q13.12), mas o mecanismo do hiperinsulinismo não está totalmente elucidado. O gene HNF4A codifica o fator nuclear de hepatócitos 4 alfa (HNF-4 alfa), um fator de transcrição que desempenha um papel fundamental na regulação de várias redes de transcrição de fatores de transcrição na ilhota.
O HNF-4-alfa se liga aos promotores de 11% dos genes das ilhotas. Portanto, a deficiência de HNF-4-alfa provavelmente exibe seu fenótipo por meio da expressão anormal de um ou mais desses genes das ilhotas.
O fenótipo – descrito até o momento – para portadores de mutações HNF4A é a evidência de excesso de insulina no útero (grande para a idade gestacional, com peso ao nascer 790 g acima da média). O HI-HNF4A é uma forma difusa de hiperinsulinismo, sensível ao diazóxido, e frequentemente se apresenta como hipoglicemia hiperinsulinêmica neonatal. As manifestações variam de hipoglicemia transitória leve – limitada ao período neonatal – a hipoglicemias graves e persistentes.
O padrão de herança do HI-HNF4A é autossômico dominante, embora também tenham sido relatadas mutações de novo.
Na HI-HNF1A, as hipoglicemias geralmente ocorrem nos primeiros três meses de vida e as pessoas afetadas geralmente respondem ao diazóxido, embora às vezes apenas parcialmente.
As mutações na região de dimerização e no domínio de ligação ao DNA do gene HNF1A foram associadas a uma idade mais precoce no diagnóstico do diabetes em comparação com as mutações no domínio de transativação.
Especula-se agora que as mutações no domínio de dimerização ou no domínio de transativação do HNF4A levam à formação de uma proteína HNF-4-alfa funcionalmente alterada, possivelmente dominante-negativa. Isso pode causar a expressão desregulada de HNF-4-alfa e outros transcritos de HNF-1-alfa ou HNF-4-alfa, como Kir6.2, proteína desacopladora 2 ou interação com o receptor ativado por proliferador de peroxissoma-α (PPAR-α), que tem uma função conhecida no metabolismo lipídico celular.
É importante reconhecer que as manifestações das mutações que afetam a rede HNF1A e HNF4A podem ir além das células beta pancreáticas, incluindo a atividade prejudicada do GLUT2. Não se sabe como o fenótipo inicial de hiperinsulinismo afeta o risco de diabetes em longo prazo.
Entretanto, a identificação precoce dessas crianças poderia levar ao diagnóstico precoce do diabetes, à intervenção precoce e à possibilidade de melhores resultados em longo prazo.
HI-UCP2
O gene UCP2 codifica a proteína de desacoplamento mitocondrial 2 (UCP2), que regula o vazamento de prótons através da membrana mitocondrial interna.
Foram relatadas mutações na UCP2, com um fenótipo hipoglicêmico neonatal e boa resposta ao diazóxido.
A UCP2 induz um vazamento regulado de prótons através da membrana mitocondrial interna e desacopla o metabolismo oxidativo mitocondrial da síntese de ATP. Consequentemente, as células diminuem o conteúdo de ATP e também a secreção de insulina.
Experimentos com camundongos mostram que a superexpressão da UCP2 nas células das ilhotas pancreáticas diminui o conteúdo de ATP e inibe a secreção de insulina estimulada pela glicose. Em contrapartida, os camundongos sem UCP2 apresentam hipoglicemia hiperinsulinêmica.
HI-SLC16A1
Recentemente, também foram relatados casos de hiperinsulinismo congênito devido a mutações no gene SLC16A1, que codifica o transportador de monocarboxilato 1 (MCT1). O MCT1 medeia o movimento do lactato e do piruvato através das membranas celulares.
As mutações no SLC16A1 causam hipoglicemia induzida pelo exercício. Ou seja, as pessoas afetadas apresentam sintomas de hipoglicemia somente durante exercícios físicos extenuantes.
Embora tenha havido avanços importantes na compreensão das causas do hiperinsulinismo congênito nas últimas décadas, as mutações em todos esses genes constituem aproximadamente 50% das causas conhecidas de HI. Isso sugere que outros genes podem estar envolvidos na gênese dessa doença.
Fontes
– Congenital Hyperinsulinism.
– Intramed, 6 de junio de 2011. Autor: Lic. Elizabeth Karina Malament “Hiperinsulinismo congénito”.
– Francisco R. Villatoro “La biología de sistemas y el hiperinsulinismo congénito”. 30 de junio de 2014.
– Javier Pi, Ana Gil, Pilar Álvarex, Enrique Ruiz, Luis Castillo, Laura de la Maza “Hipoglucemias por síndrome de hiperinsulinismo-hiperamonemia: a propósito de un caso diagnosticado en la edad adulta”. El Servier. Vol.53. Núm.10. Diciembre de 2006. doi: 10.1016/S1575-0922(06)71158-5.
– Marta Murillo Vallés et al. “Mutación activadora del gen de la glucoquinasa como causa de hiperinsulinismo, a propósito de un caso””. Rev.Esp.Endrocrilo.Pediatr. Volumen 4. Número 1 ((pág 111-116). doi: 10.3266/RevEspEndocrinolPediatr.pre2013.Jul.155
– Li C, Chen P, Palladino A, Narayan S, Russell LK, Sayed S, Xiong G, Chen J, Stokes D, Butt YM, Jones PM, Collins KW, Cohen NA, Nissim I, Smith TJ, Strauss AW, Matschinsky FM, Bennett MJ, Stanley CA. “Mechanism of hyperinsulinism in short-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency involves activation of glutamate dehydrogenase”. J Biol Chem. 2010 Oct 8;285(41):31806-18. doi: 10.1074/jbc.M110.123638. Epub 2010 Jul 29.
– Richard A.Pollin, MD, William W.Fox, MD, Steven H.Abman, MD “Fetal and neonatal physiology”. Fourth edition, volume 1. El servier Saunders. (2011). PN 9996076350
– Diana E. Stanescu, Nkecha Hughes, Bernard Kaplan, Charles A. Stanley, Diva D. De León. “Novel Presentations of Congenital Hyperinsulinism due to Mutations in the MODY genes: HNF1A and HNF4A”. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Oct; 97(10): E2026–E2030. Published online 2012 Jul 16. doi: 10.1210/jc.2012-1356 PMCID: PMC3674296. Recuperado en 29 de octubre de 2015 de http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3674296/
VOCÊ ESTÁ INTERESSADO?
PARTICIPAR DA LISTA
E receba todas as últimas notícias sobre hiperinsulinismo congênito.
Você pode estar interessado em
Mecanismos do HI
O corpo humano tem seus próprios mecanismos para controlar os níveis de glicose no sangue. Assim, tanto quando comemos quanto quando estamos em jejum, nossos níveis de glicose no sangue permanecem muito estáveis.
Todos os aparelhos e sistemas do nosso corpo dependem continuamente de um nível normal de glicose no sangue.
Tanto a hiperglicemia quanto a hipoglicemia podem causar problemas sérios.
Rezolute RZ358
A Rezolute, Inc. é uma empresa biofarmacêutica que desenvolve terapias transformadoras para doenças metabólicas associadas ao desequilíbrio crônico da glicose.
O principal ativo clínico da empresa, o RZ358, entrará na Fase 3 de desenvolvimento para o tratamento do hiperinsulinismo congênito (HI), para o qual o recrutamento de pacientes começará nos próximos meses.
Hipoglicemia e seus sintomas
A hipoglicemia é uma queda no nível de açúcar no sangue e gera uma série de sintomas desagradáveis de alerta.
Se eles não forem atendidos, o corpo começa a apresentar outros sintomas mais graves, que são consequência da falta de glicose no sistema nervoso central.
Se você tem hiperinsulinismo congênito ou convive com alguém que tem, é essencial conhecer os sintomas para que possa agir rapidamente em caso de hipoglicemia.
Contate-nos
nós o ajudamos
Se desejar obter mais informações sobre hiperinsulinismo congênito ou precisar de ajuda, não hesite em entrar em contato conosco.
