DIAZÓXIDO
O diazóxido é um ativador dos canais de potássio dependentes de ATP (KATP) nas células beta pancreáticas e é a primeira opção de tratamento no hiperinsulinismo congênito (HI).
QUÍMICA
CANAIS DE POTÁSSIO SENSÍVEIS AO ATP
Os canais de potássio sensíveis ao ATP (canais KATP) devem seu nome à regulação inibitória conferida pelo ATP intracelular, em que uma diminuição na concentração desse nucleotídeo favorece a ativação do canal.
Os canais KATP regulam os potenciais de repouso e de ação da membrana plasmática da célula e, portanto, desempenham um papel importante nos processos fisiológicos.
Quando comemos e nossos níveis de glicose aumentam, a glicose também aumenta dentro da célula beta pancreática e, à medida que ela é metabolizada, o ATP intracelular aumenta, os canais KATP presentes na membrana plasmática se fecham, resultando na entrada de cálcio na célula e estimulando a secreção de insulina.
Em uma pessoa saudável, em jejum, esses canais permanecem abertos, portanto, não há entrada de cálcio e, consequentemente, não há secreção de insulina.
Um canal de KATP deve ter as subunidades SUR/KIR associadas e co-montadas para formar um canal octamérico funcional. A proporção entre essas duas subunidades é de 1:1 (SUR/Kir 6.X). Em um canal KATP completo, a subunidade Kir 6.X forma o poro do canal, enquanto o receptor SUR regula sua atividade. No caso das células beta pancreáticas, esses canais são compostos pelas subunidades SUR1 e KIR6.2.
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MECANISMO DE AÇÃO DO DIAZÓXIDO
O diazóxido é um agonista do canal KATP que hiperpolariza as células beta pancreáticas e inibe a secreção de insulina.
O diazóxido afeta a secreção de insulina, não a síntese de insulina.
Ele se liga ao receptor SUR1 e faz com que os canais KATP se abram, resultando na hiperpolarização da membrana da célula beta-pancreática, mantendo os canais CA++ dependentes de voltagem fechados e, portanto, impedindo a entrada de cálcio intracelular, o que resulta na inibição da secreção de insulina.
Para exercer seu efeito, o diazóxido exige que os canais KATP (SUR e KIR) estejam intactos, ou seja, presentes e funcionais.
EFICÁCIA DO DIAZÓXIDO NO TRATAMENTO DA HI
Em crianças com hiperinsulinismo congênito devido a canalopatias (HI-KATP), o diazóxido não costuma ser um tratamento eficaz. Isso se deve ao fato de que, em casos de HI devido a mutações inativadoras dos genes ABCC8 ou KCNJ11 – que afetam os canais de potássio (SUR1 e KIR6.2) -, os efeitos podem ser na:
- Formação do canal de KATP.
- Tráfico do canal KATP do retículo endoplasmático e do aparelho de Golgi para a membrana plasmática.
- A atividade do canal: diminuição ou abolição direta.
- Capacidade de resposta a ATP e ADP.
Em outras palavras, no caso do HI-KATP, o diazóxido não seria a opção farmacológica adequada, porque:
- Se os canais de KATP estiverem ausentes nas células pancreáticas, o medicamento não funcionará porque requer a presença de canais de potássio intactos para exercer seu efeito.
- Nos casos em que os canais de KATP estão presentes, mas não funcionam adequadamente, a resposta ao diazóxido pode ser ruim ou inexistente, pois os canais de KATP precisam estar totalmente funcionais para exercer seu efeito.
Entretanto, alguns pacientes com formas heterozigotas de HI devido a mutações ABCC8 ou KCNJ11 respondem total ou parcialmente ao diazóxido.
Em geral, os pacientes com HI-GDH (HI/HA), HI-SCHAD e um pequeno grupo de causas genéticas desconhecidas respondem bem ao diazóxido. Ele também demonstrou uma boa resposta em casos de hiperinsulinismo transitório.
Os pacientes com HI-GK têm uma resposta variável ao diazóxido.
Estima-se que o diazóxido seja eficaz em 30 a 50% dos pacientes com HI.
ADMINISTRAÇÃO E DOSAGEM
O diazóxido para hiperinsulinismo congênito é administrado por via oral 2 a 3 vezes ao dia.
A dose inicial geralmente é de 15 a 20 mg/kg/dia, embora, em geral, se uma dose de 15 mg/kg/dia não for eficaz, doses mais altas também não serão eficazes.
A dose total administrada no período neonatal geralmente não precisa ser ajustada e, quando a dose é inferior a 4-5 mg/kg/dia, pode ser interrompida, o que geralmente ocorre por volta dos 6-7 anos de idade.
EFEITOS ADVERSOS
- Hipernatremia e retenção de líquidos: isso geralmente é um problema para bebês que precisam de grandes quantidades de glicose intravenosa para manter os níveis normais de glicose no sangue. Por isso, geralmente é administrado em combinação com um diurético (tiazida).
- Hipertricose: excesso de pelos, principalmente no rosto, na testa, nas costas, nos braços e nas pernas. Desaparece progressivamente quando o tratamento é interrompido.
- Hiperuricemia.
- Trombocitopenia.
- Em muitas crianças, suprime o apetite e aumenta a probabilidade de vômito.
Fonte: actasdermo.org
Fonte: actasdermo.org
INTERAÇÕES
O diazóxido interage com anti-hipertensivos, diuréticos, betabloqueadores, ansiolíticos, corticosteroides, anestésicos, hipnóticos…
O HiperinsulinismoCongenito.ORG lembra que os tratamentos farmacológicos devem ser prescritos por profissionais médicos com experiência no tratamento do hiperinsulinismo congênito.
Se tiver dúvidas sobre o diazóxido, recomendamos que as discuta com a equipe do seu hospital de referência.
FONTES:
- Hipoglucemia por hiperinsulinismo persistente en la infancia. M.Gussinyé, E. Vicens-Calvet, M.A. Albisu, N.Potau, D.Yeste y A.Carrascosa. (An.Esp.Pediatr 2000; 52 (Supl 1): 13-16)
- El Diazoxide como fármaco no apropiado para los niños con Hiperinsulinismo Congénito con afecciones en los canales de potasio ATP dependiente. Lic. Elizabeth Malament, Dr. Eduardo Guzmán. Slideshare publicado 13 nov 2012).
- Wikipedia –diazóxido
- Congenital HI –medications
- Bloqueo de los canales de potasio en el shock séptico ¿otra esperanza perdida? L. Tamayo Med. Intensiva versión impresa v.31 n.5 Madrid jun.-jul. 2007. ISSN 0210-5691
- Diazóxido– Pediamécum
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