A lo largo de la historia, el descubrimiento de muchos fármacos ha sido casual. La gente ha contado siempre con remedios tradicionales sin conocer el origen de la mayoría de las dolencias, la mayoría productos naturales que, por el método del ensayo-error, lograban poner remedio a un mal o enfermedad.
Hoy en día las cosas han cambiado mucho y tanto el descubrimiento de nuevos medicamentos como su desarrollo, se han convertido en un proceso largo y complejo.
Todo proceso de investigación empieza cuando algo no se comprende, implica reflexión y requiere de una recopilación y análisis de datos para llegar a decisiones basadas en pruebas verdaderas.
Cuando se trata de la investigación de un medicamento nuevo, el proceso de desarrollo es largo y costoso ya que tiene que demostrar, a lo largo de sus distintas fases, que el nuevo fármaco reúne los requisitos de seguridad, eficacia y calidad exigidos para su comercialización y administración en personas.
Desarrollo de un medicamento nuevo
Desde que una compañía empieza a investigar una molécula innovadora hasta que el fármaco llega al
mercado, pueden transcurrir entre 10 y 15 años.
En el proceso de investigación y desarrollo (I+D) de un medicamento nuevo, hay cuatro fases distintas:
1. Fase de Descubrimiento
2. Fase Preclínica
3. Fase Clínica
4. Fase de Aprobación y Registro
1. La Fase de Descubrimiento
El primer paso en el proceso de descubrimiento de nuevos medicamentos es identificar una necesidad médica para una enfermedad concreta.
El descubrimiento de un nuevo fármaco no es sencillo, ya que se trata de un proceso largo y con una tasa de éxito muy baja.
De hecho, se estima que aproximadamente solo 250 de cada 10.000 moléculas de la etapa de investigación básica pasan a la fase de investigación preclínica.
La fase de descubrimiento se divide, a su vez, en cuatro sub-fases:
- Identificación de la diana terapéutica: las dianas terapéuticas son sustancias químicas asociadas a genes o células que se considera que pueden ser el origen de una patología concreta. En la actualidad, la mayoría de las dianas terapéuticas seleccionadas suelen ser proteínas.
En esta fase de estudio se procede a la identificación de esas dianas y a la comprensión de cómo funcionan e influyen en una enfermedad concreta.
Se estima que, hoy en día, existen aproximadamente 8.000 dianas terapéuticas caracterizadas. - Validación de la diana terapéutica: el objetivo de esta fase es definir con mayor exactitud cuál es la relación entre la
diana y la patología de interés.
Una vez que los investigadores han identificado posibles dianas, tienen que validarlas. Lo primero
que necesitan los científicos es demostrar que la diana terapéutica interviene realmente en esa enfermedad y si es esencial para su desarrollo. Una vez se ha demostrado ese punto, el siguiente paso es averiguar si puede fabricarse un medicamento seguro y eficaz contra dicha diana terapéutica. - Identificación del compuesto líder: un compuesto líder es aquel que se estima que tiene potencial para
tratar la enfermedad. Puede ser un péptido, una estructura química, un compuesto natural o un anticuerpo
que se une a la diana y tiene un efecto inhibidor o activador sobre ella.
Una vez identificado el compuesto líder, ya se pueden desarrollar de forma masiva moléculas
relacionadas, hasta obtener los candidatos con los que se trabajará en las fases preclínicas del estudio. - Validación del compuesto líder: en esta fase se comparan los compuestos que se estima que tienen
potencial para tratar la patología con la intención de obtener información para seleccionar aquellos
que podrían llegar a convertirse en un fármaco efectivo y seguro.
Normalmente, los estudios de validación incluyen ensayos tanto in vivo (en
animales), como in vitro (en el laboratorio, dentro de un sistema
artificial como un tubo de ensayo o algo similar).
La Fase Preclínica
En esta fase se ensaya en profundidad el compuesto elegido en el laboratorio para evaluar su actividad biológica y la seguridad de su administración en humanos.
En concreto, lo que se pretende averiguar en esta fase es cómo se distribuye o elimina el fármaco del organismo y conocer sus efectos, a distintas dosis, en los diferentes órganos y sistemas, entre otros objetivos.
La fase preclínica incluye:
- Ensayos in vivo (en organismos vivos) e in vitro (en células o tejidos).
- Formulación del fármaco para uso en pruebas clínicas.
- Estudios sobre farmacología y toxicología, cuyos resultados se entregan a las agencias reguladoras correspondientes que serán las encargadas de autorizar la puesta en marcha de los ensayos clínicos en humanos (en el caso de España, dicho organismo es la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. AEMPS).
Para aprobar el desarrollo de un medicamento, es necesario hacer una serie de pruebas, que pueden variar en dependiendo de diversos factores:
-Del tipo de fármaco: existen regulaciones diferentes en función del origen del fármaco: biotecnológico, químico, biológico…
-Del tipo de pacientes: hay grupos para los cuales se exigen requisitos especiales: niños, mujeres embarazadas, ancianos…
-Del tipo de patologías: algunas enfermedades, exigen requisitos especiales, por ejemplo las oncológicas.
-De la geografía: cada territorio depende de agencias regulatorias diferentes.
Fase Clínica
Esta fase es muy importante ya que nos permite saber cómo actúa el fármaco en las personas y para averiguar si es un medicamento eficaz en el tratamiento de esa enfermedad concreta, además de tener un perfil de seguridad adecuado.
-Investigational New Drug (IND): llegado este momento, toda la información obtenida hasta este punto es sometida a las agencias reguladoras correspondientes antes de poder efectuar ensayos clínicos del nuevo medicamento en humanos. Dicha información incluye: estructura química, resultados preclínicos, modo de actuación, efectos secundarios de los ensayos hechos in vivo en animales, toxicidad, etcétera.
Además, los investigadores deben presentar una descripción detallada de la planificación de los futuros ensayos clínicos con personas: centros sanitarios implicados, número de participantes previstos, criterios de reclutamiento de pacientes, medidas de seguridad, etcétera.
Cuando se trata de medicamentos dirigidos al uso en personas, además de la autorización de la AEMPS, estos ensayos clínicos requieren ser supervisados por comités éticos, cuya misión
Esta fase es muy importante ya que nos permite saber cómo actúa el fármaco en las personas y para averiguar si es un medicamento eficaz en el tratamiento de esa enfermedad concreta, además de tener un perfil de seguridad adecuado.
-Investigational New Drug (IND): llegado este momento, toda la información obtenida hasta este punto es sometida a las agencias reguladoras correspondientes antes de poder realizar los ensayos clínicos del nuevo medicamento en humanos. Dicha información incluye: estructura química, resultados preclínicos, modo de actuación, efectos secundarios de los ensayos hechos in vivo en animales, toxicidad, etcétera.
Además, los investigadores deben presentar una descripción detallada de la planificación de los futuros ensayos clínicos con personas: centros sanitarios implicados, número de participantes previstos, criterios de reclutamiento de pacientes, medidas de seguridad, etcétera.
Cuando se trata de medicamentos dirigidos al uso en personas, además de la autorización de la AEMPS, estos ensayos clínicos requieren ser supervisados por comités éticos, cuya misión es garantizar el respeto a los derechos de los pacientes, su seguridad y bienestar.
-FASE I: puede durar entre 6 meses y un año aproximadamente. En esta fase, se realizan los primeros estudios en seres humanos, que sirven para demostrar la seguridad del compuesto y orientar hacia la pauta de administración óptima en las siguientes fases del estudio.
-FASE II: el objetivo de esta fase es buscar la dosis adecuada y obtener datos sobre la eficacia del fármaco estudiado.
-FASE III: estos estudios, suelen durar entre tres y seis años y se realizan en un mayor número de pacientes. Esta fase sirve para evaluar la seguridad y la eficacia de ese tratamiento experimental en condiciones de uso normales y comparado con otros tratamientos ya disponibles para esa enfermedad concreta.
Los resultados obtenidos en la Fase III constituyen la base para la aprobación del medicamento nuevo.
Fase de Aprobación y Registro
En esta fase se solicita a las agencias reguladoras competentes, la autorización para la comercialización del medicamento.
El informe presentado para la aprobación y registro puede llegar a tener más de 120.000 páginas y debe incluir toda la información recopilada a lo largo de todo el proceso, así demostrar que el nuevo medicamento tendrá el efecto deseado.
Una vez recibida la autorización, se llevan a cabo los ensayos en fase IV, que se efectúan después de su comercialización para estudiar la seguridad y efectividad del fármaco en la utilización clínica diaria, así como posibles condiciones de uso diferentes a las autorizadas, por ejemplo, nuevas indicaciones.
Esta cuarta fase se lleva a cabo porque aunque el medicamento ya se haya estudiado en grupos de pacientes relativamente grandes cuando se comercializa, su uso se expande a varios miles de pacientes por todo el mundo, muy distintos entre ellos y con una variedad de condiciones y de posibles interacciones que pueden no haberse dado en los ensayos clínicos previos.
Así pues, se lleva a cabo un seguimiento detallado de las posibles incidencias que el medicamento genera, para revisar y modificar la información relativa a las recomendaciones de uso e, incluso, retirar el fármaco del mercado si fuera necesario.
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El papel de los pacientes en los ensayos clínicos
Las características propias de la investigación clínica, así como la importancia de los resultados obtenidos hacen que los ensayos clínicos desarrollen contemplando una serie de aspectos, tanto legales y éticos:
a) Aspectos legales
Hoy en día, los ensayos clínicos con fármacos, los Comités de Ética de la Investigación con medicamentos y el Registro Español de Estudios Clínicos están regulados por el Real Decreto 1090/2015, de 4 de diciembre.
Además, en España existe la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), adscrita al Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social, que es el organismo nacional que garantiza a los ciudadanos y a los profesionales sanitarios la seguridad, calidad, eficacia e información correcta de los fármacos y otros productos sanitarios que se comercializan en el país.
La AEMPS protege la salud pública mediante la autorización, el registro y control de la investigación, la fabricación y comercialización de los fármacos, desde la investigación hasta su uso extendido.
Entre las actividades que lleva a cabo dicha agencia, destacan:
- La evaluación y autorización de fármacos, tanto de uso humano como veterinario.
- La autorización de ensayos clínicos con medicamentos e investigaciones clínicas con productos sanitarios.
- El seguimiento de la calidad y de la seguridad de los medicamentos una vez comercializados.
- Las actuaciones de autorización, registro, inspección de laboratorios farmacéuticos y de fabricantes de principios activos.
- La supervisión del suministro y el abastecimiento de fármacos.
- La certificación, control y vigilancia de productos sanitarios.
- La lucha contra los fármacos, productos sanitarios y cosméticos ilegales y falsificados.
b) Aspectos éticos:
Los ensayos clínicos deben desarrollarse respetando siempre los derechos fundamentales de las personas y acorde a las bases fijadas por la Asamblea Médica Mundial en la Declaración de Helsinki de 1964, así como sus posteriores revisiones.
Estas bases hacen referencia, a diferentes aspectos como por ejemplo: la necesidad de que la gente que participa en la investigación clínica se beneficie de los resultados, a la transparencia en lo que a las fuentes de financiación se refiere o a la obligatoriedad de publicar también los resultados negativos de la investigación.
Es por ello que antes de empezar la investigación clínica de un fármaco nuevo hay que valorar si el beneficio potencial de la investigación compensa el riesgo que puede suponer para las personas implicadas en la misma, entre otros aspectos.
Dicha necesidad de proteger a la gente que participa en los ensayos clínicos ha llevado a desarrollar una serie de recomendaciones a seguir durante el proceso de investigación y desarrollo de un medicamento:
- Las personas deben participar voluntariamente en la investigación y estar adecuadamente informadas.
- Asegurar el bienestar de los participantes, minimizando los posibles riesgos.
- Todas las personas que participan en la investigación tienen las mismas oportunidades de recibir el tratamiento del ensayo como de no hacerlo.
- La selección de pacientes para participar en el ensayo clínico es aleatoria.
c) Consentimiento informado
Toda persona que participe voluntariamente en un ensayo clínico debe expresar su consentimiento antes de someterse a cualquier prueba.
Ese consentimiento debe expresarse libremente, preferentemente por escrito y después de haber sido debidamente informada por los profesionales sanitarios de los beneficios y los posibles riesgos a los que se expone participando en esa investigación clínica, así como haber comprendido dicha información.
El consentimiento informado debe incluir:
- Información veraz sobre la investigación clínica.
- Información expresada en un lenguaje comprensible para los participantes, que además deben disponer del tiempo suficiente para la toma de decisiones.
- Voluntariedad por parte de los participantes a la hora de expresar su conformidad.
En aquellos casos en los que el consentimiento informado no se dé por escrito por el motivo que sea, la información facilitada deberá ser necesariamente ante testigos, y darse utilizando un lenguaje claro y sencillo, así como permitir hacer las preguntas necesarias al respecto.
Además, el investigador debe describir los posibles efectos adversos que pudieran darse, así como los beneficios esperados, tanto para el paciente que participa en el ensayo como para otros pacientes. Asimismo, entre otros aspectos, debe manifestarse que el participante abandonar voluntariamente el ensayo en cualquier momento si así lo desea.
d) Evaluación del riesgo/beneficio
La evaluación de los riesgos y los beneficios de la investigación clínica requiere poner en orden los datos más relevantes de la misma.
Para los investigadores, dicha evaluación implica necesariamente una valoración de si la investigación está diseñada adecuadamente
Para el Comité Ético de Investigación Clínica, sin embargo, esta evaluación constituye una herramienta para determinar si el riesgo al que se expondrán los pacientes está debidamente justificado. De esta manera, será una ayuda para que los futuros participantes puedan decidir si participan o no en esa investigación clínica.
Aprobación de un fármaco
1. Introducción
En España, no puede venderse ningún fármaco sin autorización previa de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) o de la Comisión Europea.
Esta autorización se concede cuando el medicamento cumple los requisitos de seguridad, eficacia y calidad, pero se somete a una supervisión permanente de cualquier novedad en materia de riesgos y nuevos usos o aplicaciones, por lo que puede revisarse este permiso en cualquier momento.
2. Aprobación de nuevos medicamentos por parte de la FDA
Todos los medicamentos de venta con receta en Estados Unidos son sometidos a un proceso minucioso de revisión y aprobación por parte de la Food and Drug Administration (FDA) antes de poder recetarse.
Desde que se llevan a cabo las pruebas iniciales de un medicamento hasta que es aprobado por la FDA pueden pasar entre 8 y 10 años aproximadamente, a excepción de algunos fármacos que se crean para el tratamiento de enfermedades graves o patologías que suponen un riesgo para la vida de las personas y para las que no existe tratamiento. En estos casos, los medicamentos pueden seguir un proceso más corto de aprobación.
Para que la FDA apruebe un medicamento nuevo, se dan los siguientes pasos:
-Pruebas iniciales: una vez descubierto el medicamento potencial, lo primero que se hace es comprobar la cómo interactúa con células vivas y si podría ser tóxico para las células, es decir: la famacología y la toxocología.
-Pruebas en animales: si los resultados de las primeras pruebas realizadas en el laboratorio han sido satisfactorios, el medicamento puede ser testado en animales para averiguar los posibles efectos secundarios y para aportar información sobre la eficacia en el tratamiento de la patología a la que se orienta el tratamiento. Es decir: el paso siguiente es comprobar la eficacia y la seguridad del medicamento.
-Solicitud del permiso de nuevo medicamento en investigación (Investigational New Drug, IND): si los resultados de las pruebas en animales siguen siendo alentadores, el siguiente paso es presentar una solicitud de nuevo medicamento en investigación a la FDA en la que se sintetice la información resultante de las pruebas iniciales realizadas en el laboratorio, así como los resultados de las pruebas en animales. Dicha solicitud también debe incluir una propuesta para empezar a realizar ensayos clínicos en pacientes.
-Ensayos clínicos: si la FDA aprueba la solicitud de IND, pueden empezarse los ensayos clínicos en humanos.
-Solicitud de nuevo medicamento (New Drug Application, NDA): una vez que se han completado con éxito todos los ensayos clínicos, el paso siguiente es presentar una solicitud para la aprobación del fármaco y para su comercialización en Estados Unidos. La FDA revisa las solicitudes de los medicamentos que son muy relevantes en un plazo aproximado de 6 meses, pero lo habitual es que la FDA tarde alrededor de 10 meses en revisarla las solicitudes cuando se trata de fármacos estándares.
Si la Food and Drug Administration decide aprobar el nuevo medicamento, se elabora la ficha técnica oficial correspondiente, incluyendo la descripción de la enfermedad que puede tratar ese fármaco, así como los efectos secundarios conocidos y otro tipo de advertencias relacionadas con el medicamento.
Seguimiento posterior a la comercialización: una vez aprobado el medicamento, puede ser que la ficha técnica tenga actualizarse con datos nuevos sobre sus efectos secundarios. En este caso, la FDA requiere que los promotores de la investigación presenten información actualizada sobre la seguridad del medicamento. En esta etapa, los pacientes y los profesionales sanitarios también pueden facilitar esa información a la FDA y, en caso de que fuera necesario, se procedería a la retirada del mismo (por ejemplo si causa efectos secundarios más graves de los esperados).
3. Aprobación de nuevos medicamentos en la Unión Europea
Para la aprobación y la autorización de comercialización de un fármaco nuevo en la Unión Europea existen varias modalidades, no es necesario realizar solicitudes independientes en cada estado miembro.
a) Procedimientos de autorización
En la Unión Europea existen criterios comunes desde hace años para la evaluación y autorización de un medicamento nuevo. Por eso, existen procedimientos de autorización de ámbito europeo y además los fármacos pueden optar a una autorización nacional con validez para un solo estado miembro o bien a una autorización con validez para más países dentro de la Unión Europea.
Los distintos procedimientos de autorización son:
-Procedimiento nacional: en caso de que la solicitud quiera realizarse solo para España, se presenta el expediente con todos los datos de la investigación a la AEMPS para que autorice la comercialización del fármaco en el país.
-Procedimiento descentralizado: en este caso, el solicitante presenta una solicitud para la autorización de comercialización del medicamento, simultáneamente en varios estados miembro de la Unión Europea. De este modo, las distintas agencias nacionales evalúan el fármaco de forma coordinada, actuando una de ellas como agencia de referencia. Finalizado este proceso, las agencias implicadas emiten una autorización igual, válida para su territorio.
-Procedimiento de reconocimiento mutuo: se utiliza cuando un fármaco ya tiene una autorización de comercialización comunitaria. En este caso, el titular de esa autorización, puede presentar una solicitud de reconocimiento de dicha autorización en otros países de la Unión Europea, comunicándolo tanto al país que concedió la primera autorización como a la Agencia Europea del Medicamento (EMA).
-Procedimiento centralizado: en este caso, el solicitante opta al mismo tiempo a una autorización para todos los países de la Unión Europea. En este tipo de trámites, el procedimiento administrativo recae sobre la EMA y las evaluaciones científicas son asumidas por dos estados miembros de la Unión Europea, que envían sus informes a los demás países.
Cuando la EMA emite una valoración positiva, la Comisión Europea se encarga de conceder una autorización de comercialización válida para toda la Unión Europea.
b) Cómo se evalúan y autorizan los fármacos en España
Cuando las etapas de investigación preclínica y clínica se superan con éxito, es necesario solicitar la autorización para comercializar el nuevo fármaco, siguiendo el procedimiento correspondiente (nacional, descentralizado, de reconocimiento mutuo o centralizado). Para ello, el solicitante debe aportar un informe completo que incluya todos los datos sobre la investigación y, toda la documentación que acredite el cumplimiento de todos los requisitos imprescindibles para obtener la autorización.
La AEMPS es la encargada de revisar dicha información y, si la evaluación es favorable, emite la autorización para la comercialización en España del medicamento, contemplando las condiciones establecidas para adecuada utilización (dosis, contraindicaciones, efectos adeversos, precauciones, etcétera).
Dichas condiciones quedan recopiladas en la información sobre el uso del medicamento: la ficha técnica para los profesionales sanitarios y el prospecto del medicamento para los pacientes.
En resumen, la AEMPS realiza tres informes distintos sobre el uso del fármaco: el informe público de evaluación, la ficha técnica y el prospecto.
-Informe público de evaluación: recopila toda la información científica que ha valorado la AEMPS para autorizar la comercialización del fármaco.
-Ficha técnica: refleja las condiciones de utilización autorizadas para el fármaco, tales como indicaciones, posología, efectos secundarios, contraindicaciones… Está dirigida a médicos y otros profesionales sanitarios.
-Prospecto: es la información escrita que acompaña al medicamento y está orientada a pacientes y usuarios. El prospecto incluye la composición completa del fármaco, las instrucciones para su utilización y conservación, los posibles efectos adversos, las contraindicaciones e interacciones.
El prospecto del medicamento debe estar redactado de forma clara y comprensible, para facilitar que tanto los pacientes como otros usuarios puedan actuar de forma adecuada en lo que al uso de dicho fármaco se refiere, y cuando sea necesario, también con ayuda de los profesionales sanitarios.
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